北京大学人民医院王俊团队与生命科学院白凡课题组首次发现肺内GGO存在转移的证据

摘要: 该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证实即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移。

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2017年10月23日,北京大学人民医院胸外科王俊教授团队北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡课题组合作在呼吸系统研究著名期刊Thorax上在线发表了题为“Early Metastasis detected in patients with multifocal pulmonary ground-glass opacities (GGOs)”的研究成果,该研究首次通过二代测序技术从基因突变层面证实即使肺内纯磨玻璃样病变也可以发生转移


图1. 肺内多发GGO的CT表现及3D重建图,其中病灶6和7经二代测序结果分析证实为肺内转移灶

 

肺癌是全世界死亡率最高的恶性肿瘤,被称为“癌中之王”。随着低剂量CT筛查项目的开展,越来越多的肺内小结节被早期发现,其中磨玻璃样结节(GGO)的发现率也明显提高。根据Fleischner放射学会及国际肺癌研究学会(IASLC)的共识,GGO通常为不典型腺瘤样增生(AAH),原位腺癌(AIS),或者微浸润腺癌(MIA)。其中AAH和AIS被认为肺癌的癌前病变,MIA也处于肺癌发生的早期阶段,均不具备转移能力,肺内多发磨玻璃样病变(GGO) 一般为多源发肺癌。然而随着一些其它类型早期肿瘤即可发生转移的证据的提出,肺内多发GGO是否不是多源发肺癌,而是通过原发灶的转移而来呢?研究团队通过全外显子测序惊讶的发现,肺内多发GGO同时存在多源发和转移两种情况。


在这项研究工作中,研究团队通过对来自同一病人肺内的多个GGO病灶分别进行全外显子测序,绘制了肺内GGO的突变频谱,同时探究了不同GGO病灶之间的演化关系。该研究发现,与TCGA发表的肺腺癌测序的结果相比,肺内GGO样病变的突变负荷明显小于晚期肺腺癌,每个GGO病灶的平均突变数量仅为25个(9~54个),这也暗示着GGO为肺癌的早期病变。此外,肺癌的常见驱动基因如EGFR, BAP1, RBM10和 ARID5B,也发生于GGO病变中。在其中1例GGO的多个病灶的测序结果中,研究者还发现C→A的颠换和C→T转换比较多见。


图2. 每个GGO病灶的突变数量情况以及突变方向分析

 

在一例患者双肺切除的共8个GGO病灶(纯GGO及混合性GGO均有)中,研究团队发现其中5个病灶同时具有EGFR基因突变,而且是常见的L858R突变。。研究团队进一步发现其距离较近的左肺上叶两个GGO,虽然经过不同的病理科医生进行综合病理学评估最终认为是多源发肺癌,但是NGS测序的结果显示两个病灶除EGFR L858R外,还共享其他基因上的19个非同义突变和7个同义突变,而且这26个突变基因均为肺癌中较为少见的基因。这样的发现无法用多源发肺癌解释,因此研究团队认为这两处GGO病变为肺内转移所致。另一位患者(右肺上叶同时存在6个纯GGO病灶,直径4~14mm)中也发现的类似的现象,两个距离较近的小GGO病灶共享4个非同义突变和4个同义突变,而且均为少见基因突变。该两位患者的其它病灶之间并未出现类似的情况。研究团队同时对经研究发现为转移的两个病灶间的正常肺组织进行了NGS测序分析,在正常肺组织中,并未发现任何基因突变,因此排除了区域癌变的可能。


以上发现证实了多发GGO患者中,同时存在多源发肺癌和肺内转移的情况,而且原发灶和转移灶均为GGO病变。该研究团队同样发现,GGO样病灶在病理学判读时,均考虑为早期癌变,因为肿瘤多为贴壁生长型,内部看不到血管及淋巴管内癌栓,不存在胸膜侵犯等情况,因此研究者在考虑GGO病灶转移途径时基本排除了淋巴及血行转移的可能。那么这里观察到的GGO肺内转移是通过什么途径实现的呢?近年来,一些研究团队提出了一种肿瘤转移方式可能是肺癌特有的,即经气腔播散(spread through air spaces, STAS)。2015年,肺癌新分型的倡导者,来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Travis教授团队对该现象做了系统性描述与定义。STAS在近一半的腺癌患者和约1/3 的鳞状细胞癌患者中存在,是较为普遍的一种现象,是肺癌预后不良的独立预后因素。基于以上研究结果,2015WHO肺癌新分型正式承认STAS作为肺癌播散的新方式。本研究结果显示肺部GGO病变或许也可以以STAS形式进行肺内播散,对STAS概念提供了新的支持。


图3. 两例肺内多发GGO患者各个病灶基因突变情况

 

北京大学人民医院胸外科王俊教授和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生物动态光学成像中心博士后李若岩,博士研究生薛瑞栋,北京大学人民医院胸外科李晓和杨帆等完成了该项目的主要工作。该项研究得到了国家重点研发计划,863计划,国家自然科学基金委以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支持。



作者:李晓,北京大学人民医院胸外科主治医师。


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